Alkaptonuri

Synonymer AKU, Alkaptonuria
ICD-10-kod E70.2A
Senast reviderad 2022-07-06
Alkaptonuri Infoblad

Sjukdom/tillstånd

Alkaptonuri är en ärftlig ämnesomsättningssjukdom som orsakas av förändringar i en gen, vilket leder till brist på ett enzym. Enzymbristen gör att homogentisinsyra inte bryts ned vid omsättningen av aminosyrorna tyrosin och fenylalanin i levern och njurarna. Syran ansamlas i stället i kroppens vävnader, och gör urinen och huden mörk. Inlagringen av syran orsakar också värk och inflammation i lederna. Hjärtsymtom kan förekomma.

Alkaptonuri följs upp och behandlas av en endokrinolog i samråd med en dietist och vid ledbesvär även av en reumatolog. Insatserna syftar till att förebygga skador i rygg och leder, behålla rörlighet och motverka smärta. Smärtlindrande läkemedel, fysioterapi och fysisk aktivitet är därför viktiga inslag i behandlingen. De flesta med alkaptonuri kommer med tiden att behöva ersätta en eller flera skadade leder med protes. Efter 40-årsåldern är det viktigt med regelbundna kontroller hos hjärtläkare. Behandling med läkemedel som blockerar produktionen av homogentisinsyra kan minska sjukdomsaktiviteten.

År 1866 beskrevs sjukdomen av den tyska patologen Rudolf Virchow. Drygt 40 år senare, 1902, studerade den brittiska läkaren sir Archibald Garrod förekomsten av alkaptonuri i flera familjer och kunde för första gången kartlägga sjukdomens ärftlighetsmönster.

Alkaptonuri tillhör sjukdomsgruppen organiska acidemier. Organiska acidemier innebär en störning i den normala omsättningen av aminosyror i kroppen, vilket leder till ökad surhet av blodet (acidemi). I Socialstyrelsens kunskapsdatabas finns separata informationsmaterial om de organiska acidemierna glutarsyrauri typ 1, isovaleriansyrauri, propionsyrauri och metylmalonsyrauri.

Förekomst

Den exakta förekomsten är inte känd och i Sverige känner man bara till ett fåtal personer med alkaptonuri. Sjukdomen uppskattas finnas hos 1–4 personer per miljon invånare, men den är betydligt vanligare i vissa länder, till exempel Slovakien och Dominikanska republiken.

Orsak

Alkaptonuri orsakas av sjukdomsorsakande varianter (mutationer) i genen HGD på kromosom 3 (3q13.33). HGD är en mall för tillverkningen av (kodar för) enzymet homogentisat 1,2-dioxygenas (HGO). Enzymer är proteiner som påverkar kemiska reaktioner i kroppen utan att själva förbrukas. HGO behövs för att bryta ned homogentisinsyra, ett ämne som bildas vid omsättningen av aminosyrorna tyrosin och fenylalanin. Aminosyror är proteinernas byggstenar. Det protein vi får i oss via maten bryts ned till aminosyror för att kroppen ska kunna tillgodogöra sig energiinnehållet och återanvänds för att göra nya proteiner.

Vid brist på fungerande HGO utsöndras homogentisinsyra i urinen och ansamlas i kroppens vävnader. I kontakt med syre oxiderar homogentisinsyra, vilket får urinen att mörkna och orsakar de karaktäristiska färgförändringarna i bindväven. Bindväven finns i hela kroppen, och håller ihop och ger stadga åt vävnader och organ. Kollagenet, ett protein som ger elasticitet till bindväven, blir också stelare. Det gör vävnaderna sköra och leder till minskad rörlighet. Ansamlingen av homogentisinsyra leder till inflammationer och förkalkningar i hud, leder, skelett, brosk, bindväv, hjärta, njurar och urinvägar, tänder och öron.

Ärftlighet

Alkaptonuri nedärvs autosomalt recessivt, vilket innebär att båda föräldrarna är friska bärare av en sjukdomsorsakande variant av en gen. Vid varje graviditet med samma föräldrar är sannolikheten 25 procent att barnet får genvarianterna i dubbel uppsättning (en från varje förälder). Barnet får då sjukdomen. Sannolikheten att barnet får en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är 50 procent. Då blir barnet, liksom föräldrarna, frisk bärare av en genvariant. Sannolikheten att barnet varken får sjukdomen eller blir bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är 25 procent.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som har två sjukdomsorsakande genvarianter, får barn med en person som inte har en genvariant ärver samtliga barn en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av en sjukdomsorsakande genvariant är också 50 procent.

Ärftlighetsmönstret vid autosomal recessiv nedärvning.

Autosomal recessiv nedärvning.

Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom, som alltså har två muterade gener, får barn med en person som inte har den muterade genen ärver samtliga barn den muterade genen i enkel uppsättning. De får då inte sjukdomen. Om en person med en autosomalt recessivt ärftlig sjukdom däremot får barn med en frisk bärare av den muterade genen i enkel uppsättning är sannolikheten 50 procent att barnet får sjukdomen. Sannolikheten för att barnet blir frisk bärare av den muterade genen är också 50 procent.

Symtom

De huvudsakliga tecknen och symtomen vid alkaptonuri är

  • mörkfärgad urin
  • färgförändringar av öronen och ögonvitorna hos vuxna
  • färgförändringar samt inflammation (artrit) i stora leder och ryggraden hos vuxna.

Redan hos ett spädbarn kan det finnas tecken på sjukdomen om det finns svarta fläckar i blöjorna, orsakade av mörkfärgad urin som efter några timmar kan bli helt svart. Någon gång kan svart öronvax märkas före 10-årsåldern. Övriga symtom dröjer vanligen till vuxen ålder och det är oftast då som sjukdomen diagnostiseras.

Färgförändringar (okronos)

Inlagringen av pigment (homogentisinsyra) i vävnaderna kallas okronos. Färgförändringen syns framför allt där bindväven ligger nära huden, till exempel över brosk och leder samt svettkörtlar, och på de delar av huden som utsätts för sol. I början kan färgen vara gulaktig, för att med åren mörkna till blå eller blåsvart.

Grå, blå eller svartbruna fläckar i ögonvitan uppstår oftast i 30-årsåldern. Synen brukar inte påverkas. En blåfärgning av öron- och näsbrosket blir märkbar något senare. Brosket kan också bli förtjockat, oregelbundet och förkalkat.

Pigmentering av struphuvud, ögonlock, panna och naglar förekommer. Urinen mörknar efter att ha stått ett tag. Svett och öronvax kan också mörkfärgas.

Leder och skelett

Svår värk i ryggen och lederna är ofta det som gör att vuxna med sjukdomen söker vård. Det börjar med en känsla av stelhet, särskilt på morgonen. Inflammation och förkalkning i lederna ger smärta och svullnad och minskar rörligheten. Vanligen är det ryggraden och de stora lederna som höfter, knän och axlar som påverkas av förändringarna i broskvävnaden. Ledbesvären kan likna symtomen vid ledgångsreumatism (reumatoid artit) eller artros (osteoartrit). Män med alkaptonuri utvecklar ofta ledbesvär tidigare än kvinnor, i 30- eller 40-årsåldern, och får också svårare skador.

På grund av förändringar i lederna och mellankotskivorna kan det uppstå sammanväxningar i lederna (ankylos) och benpålagringar i ryggraden (spondylos). Ryggen kan bli kutig (kyfos) eller sned (skolios). Brosket i lederna kan bli förtjockat, oregelbundet och förkalkat och ibland så sprött att det brister. Hälsenan kan förtjockas men samtidigt vara onormalt spröd, vilket gör att den lättare kan gå av.

Hjärta

Runt 50-årsåldern tillkommer hjärtsymtom hos en del. När homogentisinsyra ansamlas i hjärtklaffarna, framför allt i aortaklaffarna, blir dessa stela och förkalkade. Detta kan i sin tur orsaka förträngningar. Även hjärtats blodkärl (kranskärl) och artärer kan bli förkalkade och risken för hjärtinfarkt ökar. Utvidgning av aorta (aneurysm) förekommer också.

Njurar och urinvägar

Njursten är relativt vanligt. Prostatasten förekommer hos män med sjukdomen. Stenarna är svarta. Passage av prostatasten genom urinvägarna kan ge svår smärta.

Övrigt

Andningen kan påverkas om pigmentinlagringen finns i ledfästena runt bröstkorgen.

Ansamling av pigment i ben och membran i inneröronen kan ge tinnitus och hörselnedsättning.

Tänderna och slemhinnan i munnen får ibland en blåfärgad ton.

Diagnostik

Symtom som kan ge misstanke om diagnosen är mörk urin samt färgförändringar av hud, ögon och öron. Diagnosen ställs med hjälp av sjukdomshistoria och yttre tecken samt genom att mäta halten av homogentisinsyra i urinen. Nivåerna av tyrosin och fenylalanin i blodet är normala. Diagnosen bekräftas med DNA-analys.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att erbjuda genetisk vägledning. Det innebär information om sjukdomen och hur den ärvs, samt en bedömning av sannolikheten för olika familjemedlemmar att få barn med samma sjukdom.

Om den genetiska avvikelsen är känd i familjen och upprepningsrisken bedöms vara förhöjd kan anlagsbärar- och fosterdiagnostik erbjudas, liksom i vissa fall preimplantatorisk genetisk diagnostik/testning (PGD/PGT).

Behandling/stöd

Alkaptonuri kan inte botas, men symtomen kan lindras och mycket kan göras för att kompensera för funktionsnedsättningarna.

Leder och skelett

En tidig diagnos är viktig för att minska skador på leder och rygg samt behålla så god rörlighet som möjligt. Kontakt med en läkare som är specialiserad inom reumatologi rekommenderas.

Smärta och värk kan leda till att man undviker att använda den drabbade leden, vilket i sin tur ökar stelheten. Det är därför viktigt att behandla smärtan, och smärtlindrande läkemedel är, tillsammans med fysioterapi och annan lämplig fysisk träning, den viktigaste behandlingen.

Med hjälp av fysioterapi kan musklerna töjas och stärkas och rörligheten upprätthållas. Simning och vattengymnastik är lämpliga träningsformer som inte belastar lederna. För att inte i onödan belasta lederna bör övervikt undvikas.

Leder som ger svår värk kan opereras. Då ersätts leden med en protes. Efter 55-årsåldern behöver de flesta med sjukdomen få någon led utbytt mot protes.

Hjärta

Efter 40-årsåldern bör hjärtat regelbundet kontrolleras av en hjärtläkare för att upptäcka aortautvidgning samt förkalkning av aorta, hjärtklaffar och kransartärer.

Njurar och urinvägar

I 40-årsåldern är det också vanligt med komplikationer i urinvägarna och prostata. Njurstenar och prostatastenar kan upptäckas med ultraljud eller datortomografi. De kan behöva opereras bort.

Färgförändringar (okronos)

Höga doser C-vitamin används ibland i syfte att minska oxidationen av homogentisinsyra, men har inte visat sig ge någon effekt på färgförändringarna. Nyare studier har visat på minskade färgförändringar i öron och ögon efter flera års behandling med läkemedlet nitisinon (se nedan).

Kostbehandling

En proteinfattig diet med lägre intag av tyrosin och fenylalanin kan minska utsöndringen av homogentisinsyra, men förbättringen för personer med sjukdomen brukar inte vara så stor. Några studier har visat att en sådan diet kan bromsa ansamlingen av homogentisinsyra i kroppen, men den har ingen effekt på redan uppkomna skador i lederna. En dietist kan hjälpa till med förslag på en proteinfattig diet.

Läkemedelsbehandling

Nitisinon, ett läkemedel som har utvecklats i Sverige och används för att behandla tyrosinemi typ 1, är ett möjligt behandlingsalternativ för personer med alkaptonuri. Nitisinon blockerar produktionen av homogentisinsyra från tyrosin och fenylalanin, och minskar därför nivåerna av homogentisinsyra i urinen med ungefär 95 procent. Tidigare studier har visat att nitisinonbehandling inte har några effekter på muskel- eller ledfunktionen hos personer med alkaptonuri och påtagliga artritsymtom. Nyare studier har dock visat på minskad sjukdomsaktivitet samt minskade färgförändringar (okronos) i öron och ögon efter flera års behandling med nitisinon. Det är dock okänt om tidigt insatt behandling, det vill säga innan utveckling av symtom i leder och skelett, skulle kunna bromsa sjukdomens förlopp. I de studier där nitisinon utvärderats har det varit få deltagande patienter och korta uppföljningstider. Ofta diagnosticeras också sjukdomen först efter att skadorna uppstått.

Rehabilitering

Personer med alkaptonuri kan ha nedsatt rörlighet. Vid behov kan förändrade arbetssätt, anpassningar och hjälpmedel behövas för att vardagen ska fungera bättre. Även anpassning av bostad, bil och arbete kan bli aktuellt.

Vid funktionsnedsättning som medför begränsad arbetsförmåga kan man vända sig till Arbetsförmedlingen för vägledning. Försäkringskassan samordnar de insatser som behövs för att man ska kunna söka eller återgå i arbete när en funktionsnedsättning påverkar arbetsförmågan.

Det är viktigt med socialt och psykologiskt stöd.

Forskning

Den europeiska databasen Orphanet samlar information om forskning som rör sällsynta hälsotillstånd, se orpha.net, sökord: alkaptonuria.

Databasen EU Clinical Trials Register drivs av EU:s läkemedelsmyndighet EMA som samlar information om europeiska kliniska studier, se clinicaltrialsregister.eu, sökord: alkaptonuria.

Den amerikanska databasen ClinicalTrials.gov samlar information om kliniska studier, se clinicaltrials.gov, sökord: alkaptonuria.

Resurser

Kunskap om sjukdomen finns vid universitetssjukhusen. Reumatologiska kliniker kan hjälpa till med råd, fysioterapi och lämplig smärtlindrande behandling.

Centrum för sällsynta diagnoser (CSD) finns vid alla universitetssjukhus. CSD kan ta emot frågor samt ge vägledning och information om sällsynta hälsotillstånd. Kontaktuppgifter till CSD i respektive region finns på den gemensamma webbplatsen CSD i samverkan, se csdsamverkan.se. På webbplatsen finns också uppgifter om expertteam för olika diagnoser och diagnosgrupper samt länkar till andra informationskällor.

Europeiska referensnätverk (ERN) samlar läkare och forskare som är experter på sällsynta sjukdomar och tillstånd. I de virtuella nätverken diskuteras diagnos och behandling för patienter från hela Europa. För mer information, se Europeiska kommissionen och Orphanet.

Alkaptonuri ingår i nätverket MetabERN för ärftliga metabola sjukdomar.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om alkaptonuri:

Barn, Göteborg

Med dr, överläkare Annika Reims, Metabolmottagning barn, Drottning Silvias barnsjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg, telefon 031‑342 10 00, e‑post annika.reims@vgregion.se.

Vuxna, Stockholm

Med dr, överläkare Mikael Oscarson, Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS) och Mottagning endokrinologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, telefon 08‑517 700 00, e‑post mikael.oscarson@regionstockholm.se.

Vuxna, Göteborg

Överläkare Dimitrios Chantzichristos, Metabol mottagning, Sektionen för endokrinologi-diabetes-metabolism, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, telefon 031‑342 10 00, e‑post dimitrios.chantzichristos@vgregion.se.

Vuxna, Uppsala

Professor/överläkare Andreas Kindmark, Endokrinologi och diabetes, Specialmedicin, Akademiska sjukhuset, Uppsala, telefon 018‑611 00 00, e‑post andreas.kindmark@akademiska.se.

Vuxna, Lund

Med dr, överläkare Karin Filipsson, Metabol mottagning i Lund, VE Endokrin, Skånes universitetssjukhus, telefon 046‑17 10 00, e‑post karin.ah.filipsson@skane.se.

Analyser av nivåer av aminosyror

Stockholm

Centrum för medfödda metabola sjukdomar (CMMS), Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, Stockholm, telefon 08‑517 714 40, e‑post cmms.karolinska@regionstockholm.se.

Göteborg

Klinisk kemi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Sahlgrenska, Göteborg, telefon 031‑342 40 77.

Intresseorganisationer

Många intresseorganisationer kan hjälpa till att förmedla kontakt med andra som har samma diagnos och deras närstående. Ibland kan de även ge annan information, som praktiska tips för vardagen, samt förmedla personliga erfarenheter om hur det kan vara att leva med ett sällsynt hälsotillstånd. Intresseorganisationerna arbetar också ofta med frågor som kan förbättra villkoren för medlemmarna, bland annat genom att påverka beslutsfattare inom olika samhällsområden.

För många sällsynta hälsotillstånd finns det grupper i sociala medier där man kan kommunicera med andra som har samma diagnos och med föräldrar och andra närstående till personer med sjukdomen eller syndromet.

Reumatikerförbundets stöttar människor som lever med olika reumatiska sjukdomar, samlar och sprider kunskap, driver viktiga frågor för reumatiker och stödjer reumatologisk forskning. Förbundet har 170 lokala föreningar som är indelade i 24 distrikt runtom i Sverige, telefon 08‑505 805 00, e-post info@reumatiker.se, reumatikerförbundet.se.

Riksförbundet Sällsynta diagnoser verkar för människor som lever med sällsynta diagnoser och olika funktionsnedsättningar, telefon 072‑722 18 34, e‑post info@sallsyntadiagnoser.se, sallsyntadiagnoser.se.

I Storbritannien finns Alkaptonuria society, akusociety.org.

AKU Society of North America, en nordamerikansk intresseorganisation, akusocietyna.org.

NORD, National Organization for Rare Diseases, är en amerikansk patientorganisation som har som syfte att sprida kunskap om sällsynta sjukdomar och intresseorganisationer, samt stödja patienter och deras närstående. De har en databas med beskrivningar av över 1 000 sällsynta hälsotillstånd, se rarediseases.org.

RareConnect, ett internationellt forum för personer med olika sällsynta diagnoser, erbjuder kontakt med andra som har syndromet, se rareconnect.org.

Databasen Orphanet samlar information om intresseorganisationer, framför allt i Europa, se orpha.net, sökord: alkaptonuria.

Kurser, erfarenhetsutbyte

Centrum för sällsynta diagnoser i samverkan (CSD i samverkan) har ett kalendarium på sin webbplats, med aktuella kurser, seminarier och konferenser inom området sällsynta hälsotillstånd, se csdsamverkan.se.

Ågrenska arrangerar vistelser för barn och ungdomar med funktions­ned­sättningar och deras familjer. I samband med dessa anordnas även utbildningsdagar för personer som i sitt arbete möter barn och ungdomar med den aktuella diagnosen. Dessutom arrangeras varje år ett antal vistelser för vuxna med sällsynta sjukdomar och syndrom. För information kontakta Ågrenska, telefon 031-750 91 00, e-post agrenska@agrenska.se, agrenska.se.

Ytterligare information

Till flera av diagnostexterna i Socialstyrelsens kunskapsdatabas om sällsynta hälsotillstånd finns en kort sammanfattning i pdf-format som kan laddas ner, skrivas ut och användas i olika sammanhang. Sammanfattningen återfinns högst upp på respektive sida.

Barn, ungdomar och vuxna med funktions­ned­sättningar kan få olika typer av stöd och insatser från samhället. För mer information, se Samhällets stödinsatser.

Personliga berättelser om hur det är att leva med ett sällsynt hälsotillstånd och mycket annan information finns ofta på intresseorganisationernas webbplatser (se under rubriken Intresseorganisationer). Ågrenskas webbplats har också personliga berättelser och filmer samt annan värdefull information, se agrenska.se.

Databaser

OMIM, Online Mendelian Inheritance in Man
omim.org
Sökord: alkaptonuria

GeneReviews (University of Washington)
genereviews.org
Sökord: alkaptonuria

Orphanet, europeisk databas
orpha.net
Sökord: alkaptonuria

Litteratur

Christensen K, Manthorpe R. Alkaptonuria and ochronosis: a survey and 5 cases. Hum Hered 1983; 33: 140–144. https://doi.org/10.1159/000153365

Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. Lancet 1902; ii: 1616–1620.

La Du BN Jr. Are we ready to try to cure alkaptonuria? Am J Hum Genet 1998; 62: 765–767. https://doi.org/10.1086/301810

Perry MB, Suwannarat P, Furst GP, Gahl WA, Gerber LH. Musculoskeletal findings and disability in alkaptonuria. J Rheumatol 2006; 33: 2280–2285.

Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick DL et al. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med 2002; 346: 2111–2121. https://doi.org/10.1056/nejmoa021736

Prasad C, Galbraith PA. Sir Archiblad Garrod and alkaptonuria – ’story of metabolic genetics’. Clin Genet 2005; 68: 199–203. https://doi.org/10.1111/j.1399-0004.2005.00487.x

Ranganath LR, Timmis OG, Gallagher JA. Progress in Alkaptonuria – are we near to an effective therapy? J Inherit Metab Dis 2015; 38: 787–789. https://doi.org/10.1007/s10545-015-9888-7

Ranganath LR, Psarelli EE, Arnoux JB, Braconi D, Briggs M, Bröijersén A et al. Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 762–772. https://doi.org/10.1016/s2213-8587(20)30228-x

Ranganath LR, Milan AM, Hughes AT, Khedr M, Davison AS, Wilson PJ et al. Reversal of ochronotic pigmentation in alkaptonuria following nitisinone therapy: Analysis of data from the United Kingdom National Alkaptonuria Centre. JIMD Rep 2020; 55: 75–87. https://doi.org/10.1002/jmd2.12137

Suwannarat P, O’Brien K, Perry MB, Sebring N, Bernardini I, Kaiser-Kupfer MI et al. Use of nitisinone in patients with alkaptonuria. Metabolism 2005; 54: 719–728. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2004.12.017

Zatkova A. An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). J Inherit Metab Dis. 2011; 34: 1127–1136. https://doi.org/10.1007/s10545-011-9363-z

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Den medicinska expert som skrivit det ursprungliga underlaget är överläkare Maria Sääf, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna i Stockholm. Vid framtagningen av materialet har även docent Ulrika von Döbeln, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge i Stockholm, medverkat.

Revideringarna av materialet har gjorts av överläkare Dimitrios Chantzichristos, Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg.

Berörda intresseorganisationer har getts tillfälle att lämna synpunkter på innehållet.

En särskild expertgrupp har granskat och godkänt materialet före publicering.

Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska i Göteborg ansvarar för redigering, produktion och publicering av materialet, se agrenska.se.

Frågor?

Kontakta Informationscentrum för sällsynta hälsotillstånd vid Ågrenska, telefon 031-750 92 00, e-post sallsyntahalsotillstand@agrenska.se.

 

Denna kunskapsdatabas ger information om sällsynta hälsotillstånd. Informationen är inte avsedd att ersätta professionell vård och är inte heller avsedd att användas som underlag för diagnos eller behandling.