Autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation

Sjukdom/tillstånd

Autosomala dominanta leukodystrofier (ADLD) är en grupp ovanliga neurologiska sjukdomar. Den kanske vanligaste varianten i Sverige är autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation, som ger symtom i vuxen ålder (adult form). Sjukdomen är ärftlig och drabbar främst hjärnans och ryggmärgens vita substans, vilket tidigt i sjukdomsförloppet leder till störningar i det icke-viljestyrda (autonoma) nervsystemet, som reglerar bland annat blodtryck samt blås- och tarmfunktion. Så småningom uppkommer även neurologiska symtom som muskelvaghet, ökad muskelspänning (spasticitet) och koordinationssvårigheter (ataxi). Autosomal dominant syftar på nedärvningsmönstret, leuko betyder vit och dystrofi förstörelse.

Sjukdomen beskrevs första gången 1984 av den amerikanske neurologen R Eldridge och hans medarbetare. Beskrivningen utgick från en amerikansk familj där flera personer hade fått diagnosen primär progressiv multipel skleros (MS), innan man insåg att det rörde sig om en ärftlig sjukdom med tydligt avgränsade symtom.

Det finns även andra autosomala dominanta leukodystrofier, till exempel Alexanders sjukdom. Denna sjukdom drabbar främst barn i spädbarns- och småbarnsåldern (infantil form), men hos en del visar sig sjukdomen mellan fem och femton års ålder (juvenil form). Det förekommer även en vuxenform av Alexanders sjukdom. Ett separat informationsmaterial om Alexanders sjukdom finns i Socialstyrelsens databas om ovanliga diagnoser.

Förekomst

Sjukdomen förekommer i hela världen. Det är oklart hur många personer med sjukdomen som finns i Sverige. Uppskattningsvis förekommer den hos 5 personer per miljon invånare, men det finns troligen några som inte fått diagnosen fastställd.

Orsak

Autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation orsakas av en fördubbling (duplikation) av arvsanlaget (genen) LMNB1 på den långa armen av kromosom 5 (5p23). LMNB1 styr produktionen av ett protein (lamin B1), som har till uppgift att förmedla information från cellytan till cytoskelettet i nervsystemets celler. Duplikationen leder till ökad mängd av lamin B1 i cellerna.

Laminer utgör en central del av cellens cytoskelett. Cytoskelettet kan förenklat ses som ett nätverk av proteiner inuti en cell, vilket ger möjlighet för cellen att behålla en viss form, förändra formen eller förflytta sig men också att förflytta olika strukturer inuti cellen. Laminer förekommer framför allt i cellkärnan och påverkar sannolikt också genuttryck av andra gener. Det har också visats att höga nivåer av lamin B1 minskar antalet myelinbildande celler i centrala nervsystemet (oligodendrocyter).

Myelin är den vävnad som stödjer och isolerar nervcellerna. Oligodendrocyterna påverkas också primärt genom nedreglering av proteolipidprotein, ett ämne som är viktigt för produktionen av myelin. Dessutom är signaleringen mellan nervcellerna och oligodendrocyterna påverkad.

Det finns en liknande sjukdomsbild beskriven också i släkter som saknar denna duplikation, liksom andra påvisbara mutationer i LMNB1. Trots detta har dessa personer en ökad mängd lamin B1 i nervsystemets celler. En möjlig förklaring kan vara en mutation i en ännu inte identifierad gen som reglerar uttrycket av LMNB.

Ärftlighet

Autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation nedärvs autosomalt dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för såväl söner som döttrar att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare.

Autosomal dominant nedärvning.

Mutationen som orsakar autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation har hög penetrans, vilket innebär att nästan alla som ärvt den förändrade genen kommer att få symtom.

Symtom

Symtomen och när de visar sig varierar mellan olika personer med sjukdomen, även inom en familj. De flesta insjuknar mellan 40 och 55 års ålder, först med symtom från det autonoma nervsystemet som reglerar bland annat blodtryck, förmåga att svettas, blås- och tarmfunktion samt sexuell förmåga. De första symtomen är täta urinträngningar och urininkontinens samt förstoppning. Återkommande urinvägsinfektioner är vanligt. En del har nedsatt förmåga att utsöndra svett och problem med återkommande svimningar beroende på blodtrycksfall när man reser sig upp (postural hypotension). Förhöjd kroppstemperatur (hypertermi) uppstår lätt till följd av att den centrala vätske- och temperaturregleringen inte fungerar. Män med sjukdomen kan ha minskad sexuell förmåga.

Senare i sjukdomsförloppet ger sig andra neurologiska symtom till känna, som muskelsvaghet, gångsvårigheter på grund av ökad muskelspänning (spasticitet), koordinationssvårigheter (ataxi), balanssvårigheter och försämrad finmotorik. Skakningar (tremor) i huvudet och armarna förekommer. Kognitiva funktioner som minne, tanke- och planeringsförmåga samt personlighet påverkas sällan.

Sjukdomen fortskrider långsamt, vilket innebär gradvis försämring och så småningom förlust av gångförmågan. Livslängden kan vara något förkortad.

Diagnostik

Diagnosen ställs utifrån symtom, sjukdomshistoria, neurofysiologiska och röntgenologiska undersökningar samt DNA-analys.

Med magnetkameraundersökning (MR) går det att upptäcka förändringar i den vita substansen i hjärnan (demyelinisiering). Vid autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation ses symmetriska förändringar i stora delar av hjärnans vita substans, medan områdena kring hjärnans hålrum (ventriklar) inte drabbas. Lillhjärnan och hjärnstammen är också förändrad. Ryggmärgen är tunnare än förväntat genom att den vita substansen är drabbad.

Analys av ryggvätskan visar vanligen inga specifika förändringar. I enstaka fall har något förhöjda proteinnivåer rapporterats.

Neurofysiologiska undersökningar av perifera nerver visar att störningen i det autonoma nervsystemet till viss del orsakas av att tunna nervfibrer i det sympatiska nervsystemet drabbas.

I de vita blodkropparna ses en ökad mängd av lamin B1, vilket ger värdefull information för riktad DNA-analys.

Duplikationen vid autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation är för liten för att kunna upptäckas med vanlig kromosomanalys. Vid misstanke om sjukdomen behöver därför en mikroarrayanalys göras för att fastställa diagnosen.

I samband med att diagnosen ställs är det viktigt att familjen erbjuds genetisk vägledning. Anlagsbärar- och fosterdiagnostik, liksom preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) i samband med provrörsbefruktning, är möjlig om mutationen i familjen är känd.

Behandling/stöd

Det finns för närvarande inte någon behandling som botar eller bromsar sjukdomsutvecklingen. Behandlingen inriktas på att motverka och lindra symtom samt kompensera för de funktionsnedsättningar som uppstår.

Uppföljning hos en neurolog med kunskap om sjukdomen är viktig, liksom kontakt med andra specialister. Symtom från tarmsystem och urinvägar bedöms av en gastroenterolog och urolog. Ibland är svårigheterna att kissa så stora att det är nödvändigt att tömma den med hjälp av en kateter som förs upp via urinröret och sedan avlägsnas efter att blåsan tömts, så kallad ren intermittent kateterisering (RIK). Det är möjligt att lära sig sköta kateteriseringen på egen hand. Vid behov ges läkemedel som förebygger urinvägsinfektioner.

För att undvika svimning ska man resa sig försiktigt från sittande och liggande till stående, framför allt på morgonen. Vid stora problem med återkommande plötsliga blodtrycksfall (ortostatisk hypotension) bör stödstrumpor provas ut. Om detta inte ger tillräcklig effekt finns läkemedel (dihydroergotamin eller fludrokortison), som höjer blodtrycket. Hjälper inte detta finns andra läkemedel som innehåller midodrinhydroklorid, men denna substans kräver licens från Läkemedelsverket.

Nedsatt sexuell förmåga hos män med sjukdomen kan ibland behandlas med läkemedel.

Många med autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation behöver rehabiliteringsinsatser från ett team i vilket ingår yrkeskategorier med särskild kunskap om neurologiska funktionsnedsättningar och deras effekter på vardagsliv och hälsa. Teamet ger stöd och behandling inom det medicinska, psykologiska, sociala och tekniska området. Insatserna består bland annat av utredning, behandling, utprovning av hjälpmedel, information om funktionsnedsättningen och samtalsstöd. De omfattar också information om det samhällsstöd som finns att få samt råd inför anpassning av bostaden och andra miljöer som man vistas i.

Insatserna planeras utifrån de behov som finns och varierar över tid. Stretching behövs för att motverka muskelförkortning och stelhet samt aktiv rörelseträning för att uppnå bästa möjliga funktion. Den begränsade fysiska förmågan i armar och ben kan inverka på möjligheten att utföra vissa aktiviteter i hemmet, på arbetet och fritiden. Beroende på vilka behov man har kan förändrade arbetssätt, anpassningar i boendet och/eller på arbetsplatsen samt hjälpmedel provas ut.

Kommunen kan erbjuda stöd i olika former för att underlätta vardagslivet, till exempel personlig assistans.

För en del personer i arbetsför ålder kan ibland program för rörelseträning samt utprovade hjälpmedel och förändrade arbetssätt göra det möjligt att fortsätta arbeta trots sjukdomen. I andra fall är det nödvändigt med sjukskrivning på grund av funktionsnedsättningarna.

Det är viktigt att tillgodose behovet av psykologiskt stöd till personer med sjukdomen och deras anhöriga.

Forskning

Internationellt pågår forskning om autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation och andra typer av laminopatier. Studierna innefattar förekomst, sjukdomsutveckling och molekylär genetisk kartläggning. Studierna samordnas av PhD Quasar S Padiath, Department of Human Genetics, University of Pittsburgh, USA.

Resurser

Diagnostik utförs vid avdelningar för klinisk genetik vid universitetssjukhusen.

Särskild kunskap om autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation finns vid neurologkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala.

Resurspersoner

Resurspersonerna kan svara på frågor om autosomal dominant leukodystrofi med LMNB1-duplikation.

Intresseorganisationer

Kurser, erfarenhetsutbyte

Ytterligare information

Databaser

OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 
www.omim.org
Sökord: ADLD

Litteratur

Brussino A, Vaula G, Cagnoli C, Panza E, Seri M, Di Gregorio E et al. A family with autosomal dominant leukodystrophy linked to 5q23.2-q23.3 without lamin B1 mutations. Eur J Neurol 2010; 17: 541-549.

Eldridge R, Anayiotos CP, Schlesinger S, Cowen D, Bever C, Patronas N et al. Hereditary adult-onset leukodystrophy simulating chronic progressive multiple sclerosis. N Engl J Med 1984; 311: 948-953.

Giorgio E, Roylan H, Kropp L, Chakka AB, Yatsenko S, Gregorio ED et al. Analysis of LMNB1 duplications in autosomal dominant leukodystrophy reveals complex rearrangements and provide insights into duplication mechanisms and expression levels. Hum Mutat 2013; 34: 1160-1171.

Guaraldi P, Donadio V, Capellari S, Contin M, Casadio MC, Montagna P et al. Isolated noradrenergic failure in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy. Auton Neurosci 2011; 159: 123-126.

Jung HJ, Lee JM, Yang SH, Young SG, Fong LG. Nuclear lamins in the brain – new insights into function and regulation. Mol Neurobiol 2013; 47: 290-301.

Lin ST, Ptácek LJ, Fu YH. Adult-onset autosomal dominant leukodystrophy: linking nuclear envelope to myelin. J Neurosci 2011; 31: 1163-1166.

Melberg A, Hallberg L, Kalimo H, Raininko R. MR characteristics and neuropathology in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms. Am J Neuroradiol 2006; 27: 904-911.

Padiath QS, Fu YH. Autosomal dominant leukodystrophy caused by lamin B1 duplications: A clinical and molecular case study of altered nuclear function and disease. Methods Cell Biol 2010; 98: 337-357.

Padiath QS, Saigoh K, Schiffmann R, Asahara H, Yamada T, Koeppen A et al. Lamin B1 duplications cause autosomal dominant leukodystrophy. Nat Genet 2006; 38: 1114-1123.

Schuster J, Sundblom J, Thuresson A-C, Hassin-Baer S, Klopstock T, Dichgans M et al. Genomic duplications mediate overexpression of lamin B1 in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy (ADLD) with autonomic symptoms. Neurogenetics 2011; 12: 65-72.

Sundblom J, Melberg A, Kalimo H, Smits A, Raininko R. MR imaging characteristics and neuropathology of the spinal cord in adult-onset autosomal dominant leukodystrophy with autonomic symptoms. Am J Neuroradiol 2009; 30: 328-335.

Young SG, Jung HJ, Coffinier C, Fong LG. Understanding the roles of nuclear A- and B-type lamins in brain development. J Biol Chem. 2012; 287: 16103-6110.

Medicinsk expert/granskare/redaktion

Medicinsk expert som skrivit underlaget är leg läkare Jimmy Sundblom vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.